Thải ghép (từ chối cấy ghép) xảy ra khi mô cấy ghép bị hệ thống miễn dịch của người nhận từ chối, phá hủy mô cấy ghép. Thuộc nhóm thuốc ức chế miễn dịch thông qua việc ức chế calcineurin, cyclosporine A thường được dùng trong chống thải ghép sau khi phẫu thuật, bao gồm các trường hợp cấy ghép gan, thận, tim, ghép tủy. Cyclosporine A thuộc nhóm thuốc ức chế miễn dịch thông qua việc ức chế calcineurin. Mục tiêu của thuốc là con đường truyền tín hiệu nội bào tạo ra bởi sự hoạt hóa thụ thể các tế bào. Cyclosporine A không trực tiếp tạo nên tác động ức chế miễn dịch mà liên kết với immunophilin, sau đó sự tương tác với calcineurin sẽ gây ức chế hoạt tính phosphatase. Phản ứng dephosphoryl hóa xúc tác bởi calcineurin rất cần thiết cho hoạt động của các thành phần trong yếu tố cốt lõi của tế bào lympho T hoạt hóa (NFAT). NFAT sẽ ảnh hưởng tới hoạt động của các gen cytokine, gồm interleukin–2 (IL–2), một yếu tố tăng trưởng và biệt hóa tế bào lympho T. Cyclosporine A không gây ức chế tủy xương ở động vật và người.

Phì đại tuyến tiền liệt là hiện tượng tăng kích thước tuyến tiền liệt ở nam giới. Ở giai đoạn đầu, phì đại tuyến tiền liệt sẽ khiến đường tiểu bị chèn ép, gây nên một số rối loạn và ảnh hưởng đến chức năng tiểu tiện. Về lâu dài, bệnh gây nhiễm trùng đường tiết niệu do nước tiểu ứ đọng, tạo cơ hội cho vi khuẩn sản sinh hoặc dẫn đến các biến chứng nguy hiểm. Bệnh thường gặp ở nam giới trên 45 tuổi, riêng ở Việt Nam, tỷ lệ mắc ở lứa tuổi 45 – 59 là 45,9%, lứa tuổi 60-74 là 59,5% và ở lứa tuổi 75 trở lên là 72,8%. Ngoài biện pháp luyện cơ co thắt ống tiểu hoặc can thiệp ngoại khoa (cấy ghép thay thế hay mở rộng tiền liệt tuyến), việc sử dụng thuốc đường uống cũng là một biện pháp thường được lựa chọn hàng đầu trong việc điều trị và phòng ngừa phì đại tuyến tiền liệt. Trong đó, dutasteride là một hợp chất 4-azasteroid tổng hợp, có tác dụng ngăn cản sự chuyển hóa từ testosterone thành dihydrotestosterone (DHT), được FDA (Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ) chấp thuận vào năm 2001 để sử dụng điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính ở nam giới dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với tamsulosin để tăng cường đáp ứng điều trị.

Hiện nay, dược phẩm chứa dutasteride và cyclosporine A dùng trong điều trị cho bệnh nhân chủ yếu là thuốc nhập ngoại. Do đó, TS. Trương Công Trị (chủ nhiệm) cùng các cộng sự ở Trung tâm Khoa học và Công nghệ Dược Sài Gòn (SAPHARCEN) đã ứng dụng giải pháp bào chế tiên tiến là hệ vi tự nhũ (Seft-microemulsified drug delivery system – SMEDDS), hệ tự nhũ nano (Seft-nanoemulsified drug delivery system – SNEDDS) để thực hiện nhiệm vụ nghiên cứu khoa học và công nghệ “Nghiên cứu phát triển hai sản phẩm thuốc nano: viên nang mềm SMEDDS cyclosporine A 25 mg điều trị chống thải ghép và viên nang mềm SNEDDS dutasteride 0,5 mg điều trị u xơ tuyến tiền liệt”). Nhiệm vụ được SAPHARCEN phối hợp triển khai cùng nhiều đơn vị như Khoa Dược – Đại học Y Dược TP.HCM, Công ty Cổ phần Dược Danapha, Công ty TNHH Nanoprolife, Viện Khoa học vật liệu ứng dụng – Viện Hàn lâm Khoa học Việt Nam.

Theo TS. Trương Công Trị, với kích thước tiểu phân thu được (khi phân tán vào môi trường nước hoặc môi trường dịch tiêu hóa) ở kích thước hàng nanomet, đồng thời duy trì được khoảng kích thước này trong một khoảng thời gian xác định (đủ cho việc hấp thu ở ống tiêu hóa), SMEDDS và SNEDDS có thể được xem là các hệ phân tán nano phân phối thuốc, giúp tăng sinh khả dụng đường uống của hoạt chất khó tan trong nước. Ngoài ra, việc tạo thành các giọt kích thước nhỏ sẽ làm tăng tổng diện tích bề mặt, làm tăng tốc độ phóng thích hoạt chất và dẫn đến làm tăng tính hòa tan của thuốc. Việc các hoạt chất được nang hóa trong các giọt dầu góp phần bảo vệ hoạt chất tránh khỏi tác động của các enzym cũng như các yếu tố hóa học khác trong dịch tiêu hóa. Điều này giúp cho hoạt chất tránh khỏi sự hư hỏng trong quá trình sử dụng bằng đường uống, đặc biệt đối với các hoạt chất có cấu trúc đại phân tử như các protein, peptid trị liệu.

Kết quả, nhóm nghiên cứu đã tạo ra 2 sản phẩm là viên nang mềm SMEDDS CA (SMEDDS cyclosporine A 25mg) tương đương độ hòa tan với viên đối chiếu Neoral  25mg, và viên nang mềm SNEDDS DU (SNEDDS dutasteride 0,5mg) cải thiện được độ hòa tan so với viên đối chiếu Avodart 0,5mg.

Hai sản phẩm có công thức bào chế mới so với thuốc đối chiếu nhập khẩu trên thị trường, có khả năng nâng cao hiệu quả trị liệu và đảm bảo tính an toàn của sản phẩm đối với người sử dụng, ứng dụng quy trình sản xuất đơn giản, chi phí nhân công thấp nên sẽ có rất nhiều lợi thế cạnh tranh khi được ứng dụng đưa vào sản xuất quy mô công nghiệp và thương mại hóa. Hơn thế, đây là những sản phẩm thuốc nano được nghiên cứu phát triển thành dạng thuốc thành phẩm viên nang mềm (dạng bào chế phân liều) ở nước ta trên dây chuyền công nghệ tự động tạo nang mềm bằng phương pháp ép khuôn trên trụ.

Ts. Trương Công Trị cho biết, viên nang mềm SMEDDS CA 25mg được sản xuất bằng phương pháp ép khuôn trên trụ với kiểu viên oval 5 ở cỡ lô 5.000 viên/lô từ dịch thuốc SMEDDS CA điều chế đạt các chỉ tiêu theo quy định của USP 41. Quy trình điều chế đơn giản, không sử dụng các dung môi hữu cơ và hoàn toàn khả thi khi nâng cỡ lô sản xuất. Trong đó, SMEDDS hình thành từ CMCM – Kolliphor RH 40 – PEG 400 có khả năng tải 25mg cyclosporine A/275mg hỗn hợp dịch thuốc, đủ để đưa vào một viên nang mềm và không ảnh hưởng đến tính ổn định của vỏ nang. Hỗn hợp dịch thuốc này có khả năng tự nhũ hóa trong nước tạo ra vi nhũ tương có kích thước tiểu phân trung bình phân tán dưới 200 nm với dãy phân bố kích cỡ hẹp 1 đỉnh, đúng với định nghĩa SMEDDS.

Viên nang mềm SMEDDS CA đã sản xuất ở cỡ lô 5.000 viên/lô và viên đối chiếu Neoral đạt tương đương độ hòa tan. Cả hai đều là dạng thuốc phóng thích tức thời (phóng thích trên 85% hoạt chất trong cả 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 sau 15 phút, ở điều kiện thử nghiệm tương đương độ hòa tan theo quy định của ASEAN). Ưu thế của viên nang mềm SMEDDS CA là có độc tính tế bào biểu mô thận thấp hơn và có tính thấm cao hơn so với thuốc đối chiếu.

Viên nang mềm SNEDDS DU là dạng thuốc mới chứa hệ thân nước SNEDDS dutasteride (so với dạng đối chiếu nhập khẩu chứa hệ phân tán thân dầu). Ưu điểm của hệ thân nước: khi vào môi trường dịch tiêu hóa chủ yếu là nước kết hợp với sự co bóp dạ dày và nhu động ruột sẽ phân tán thành dạng tiểu phân nano với kích thước trung bình nhỏ hơn 100nm giúp tăng cao diện tích tiếp xúc bề mặt với các màng sinh học, tăng khả năng bám dính màng sinh học, tăng hấp thu, nâng cao sinh khả dụng của thuốc.

Khi điều chế ở cỡ lô 2.000 g/lô bằng kỹ thuật ép khuôn trên trụ, SNEDDS DU 0,2% có hàm lượng dutasteride 0,5mg thu được có các chỉ tiêu phù hợp đóng nang mềm như pH = 6,9 và độ nhớt nhỏ hơn 2000 cP. Quy trình điều chế SNEDDS DU 0,2% đơn giản, không sử dụng dung môi hữu cơ. SNEDDS DU 0,2% đồng nhất, bền qua các điều kiện nhiệt động học như ly tâm, chu kỳ nóng – lạnh, chu kỳ đông – rã động, dễ dàng phân tán vào nước và các môi trường pH (1,2; 4,5 và 6,8). Khi pha loãng vào nước, SNEDDS DU 0,2% có khả năng tự nhũ hóa tạo nhũ tương có kích thước trung bình tiểu phân dưới 100 nm với dãy phân bố kích cỡ hẹp 1 đỉnh và giá trị thế zêta hướng đến giá trị 0 tạo sự ổn định nhờ cản trở không gian bề mặt. Sản phẩm có độ hòa tan dược chất được cải thiện so với viên đối chiếu Avodart 0,5mg và đạt tất cả các chỉ tiêu như cảm quan, độ đồng đều hàm lượng, định tính, định lượng, độ hòa tan, giới hạn nhiễm khuẩn, thậm chí còn có lợi thế là có tính thấm cao hơn so với thuốc đối chiếu và đã chứng minh được độc tính cấp trên chuột và độc tính trên dòng tế bào biểu mô thận.

Được biết, nhóm nghiên cứu có dự định phối hợp cùng một số doanh nghiệp triển khai dự án sản xuất sản phẩm thử nghiệm để sớm đưa kết quả nghiên cứu này vào thương mại hóa.